新潟大学大学院医師学総合研究科循環器内科学

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研究について
不整脈研究グループ

不整脈のメカニズムの解明

不整脈の患者さんに固定された遺伝子変異をマウスに発現させると同様な不整脈を発症した

私たちは様々な不整脈疾患のメカニズムの解明を行っています。不整脈の遺伝的な原因として、通常はイオンチャネルの遺伝子変異が同定されますが、この変異が来すイオンチャネル機能の異常を基礎実験で調べています。遺伝子変異を含んだイオンチャネルを培養細胞に発現させて、パッチクランプ法という方法を用いてイオン電流を計測し、変異を含んでいない正常なイオンチャネルの電流と比較することで、遺伝子変異が不整脈を発生させるメカニズムを解明します。我々は長年に渡ってQT延長症候群やその他の不整脈症候群の遺伝的背景について研究を行い、多くの新しい知見を数多く報告してきました。

遺伝子変異を発現させた遺伝子組み換えマウスを作製することによって、遺伝子変異が引き起こすイオンチャネルの異常だけではなく、遺伝子変異による活動電位の異常や、心電図の異常、実際にマウスで発症する不整脈や心疾患についても調べています。最近では、ナトリウムチャネル遺伝子SCN5Aの変異を発現させた遺伝子組み換えマウスを作製して、ナトリウムチャネルの変異が、洞不全症候群、心房細動、房室ブロックならびに心室頻拍といったあらゆる不整脈に加えて拡張型心筋症を発症する新しいメカニズムを解明しました。それらの知見を日常診療にも応用し、通常は蛋白に翻訳される領域とそれに近接した領域のみを対象として行われる遺伝子検査を、ナトリウムチャネル遺伝子のSCN5Aの非翻訳領域であるプロモーター領域に拡げ様々な不整脈の患者さんに対し解析を行いました。その結果、Brugada症候群や早期再分極症候群、洞不全症候群や心房細動等で、SCN5Aのプロモーター領域の変異を同定し、機能解析ではナトリウムチャネルの発現が低下することを報告しました。

よりヒトに近い不整脈症候群のモデルとして中型動物を用いての研究を行ってきました。QT延長症候群はTorsade de Pointesという特徴的な多形性心室頻拍を発症しますが、この心室頻拍の発生と持続のメカニズムを明らかにしてきました。さらに、不整脈発症のメカニズムとその予知・予防のため、中型動物を用いて特異的な心臓表面および心筋内の電気生理現象と催不整脈性の関連性を明らかにしてきました。また心筋内の電気生理的異常が、体表心電図とへどのように投影され臨床的に評価できるかという診断法の解明にも取り組み、実際にメカニズムを解明してきています。心室細動は心臓突然死の原因となる最重症の不整脈ですが、発症や維持の機構は完全には明らかにされておらず、現在は植込み型除細動器(ICD)による対症療法が主に行われます。我々と共同研究者の中型動物を用いた研究で、心室細動の発症や維持、再発において重要な役割を果たす心室内の解剖学的部位を同定しました。同部位に対してカテーテルアブレーションの手法を適応することで、心室細動の発症自体を抑制する根治治療の開発を目指しています。

2017年には不整脈のメカニズムの解明のための研究手法として、新たに光学マッピングのシステムを導入しました。これを用いることで、心臓の電気活動を高密度かつ高頻度に記録することが可能となり、特に心房細動や心室細動などの複雑な興奮様式を持つ不整脈の検討がこれまで以上に進むことが期待されます。これまで光学マッピングにはウサギ、イヌ、ブタなどの中型動物以上の心臓が主に用いられてきました。これは使用する機器の性能(感度)の限界があったためですが、当科ではマウスの心臓(心室、心房)を対象とした光学マッピングを進めています。マウスでは遺伝子改変が比較的容易にできることから、上記のような遺伝子異常に起因する不整脈疾患の病態や、遺伝子異常に基づく心疾患に合併した不整脈の可視化、解析が可能となり、多くの知見を得られると考えています。

遺伝子診断

心臓の機能低下や拡大、肥大などの器質的な異常を伴わない不整脈症候群は遺伝性の疾患です。現在までにQT延長症候群、Brugada(ブルガダ)症候群、早期再分極症候群、特発性心室細動、カテコラミン感受性多形性心室頻拍、QT短縮症候群、心房細動、洞不全症候群、房室ブロックといった不整脈で原因遺伝子が明らかになっています。

特発性心室細動を来すナトリウムチャネル遺伝子変異

新潟大学循環器内科の不整脈グループでは、QT延長症候群の遺伝子診断が医療制度によって保険適応となる以前の高度先進医療であった10年以上も前から遺伝子診断を行って、患者さんに有用な情報を提供してきました。

不整脈の原因となる遺伝子情報が判明することによって、遺伝的な診断が行われます。これにより、患者さん個々によって異なる遺伝子情報に応じた治療法の選択や不整脈発作をきたす危険性の判断を行うことが可能となります。このように、遺伝子検査の情報は患者さんの診療に役立てられます。また、不整脈症候群の多くは突然死の原因となる疾患ですが、患者さんの家族の遺伝子を調べることによって、まだ病気を発症していない方が不整脈を発症する危険性を知ることもできます。これにより、同じ遺伝子の異常を持つご家族も、注意深い経過観察や、予防的な治療の必要性などを予測することが可能になることもあります。

患者さんの遺伝子診断を行うとともに、私たち不整脈グループでは新しい原因遺伝子を見つけて医学の発展に貢献してきました。現在までに様々な不整脈症候群において約60の原因遺伝子が明らかになっていますが、そのうちの1割程度の原因遺伝子の発見に私たちのグループが関わってきました。

現在の遺伝子診断方法の問題点は、遺伝子ごとのDNA配列を一つずつ調べるため、非常に多くの手間と時間がかかることです。最近約30億対のヒトのDNA配列すべてをわずか数日以内に調べられる次世代シークエンス法が開発されました。私たちは不整脈分野としては日本国内でも最も早い時期から次世代シークエンス法を取り入れています。現在、遺伝子診断や不整脈症候群の新しい原因遺伝子を発見するためにこの次世代シークエンス法を活用しています。次世代シークエンス法では、心疾患に関係のない数多くの遺伝子の変化も見つかりますが、私たちはその中から不整脈症候群の原因遺伝子を見つける独自の手法を確立し、診断に用いています。

不整脈の新しい治療の開発

マウスモデルを用いた新しい治療薬の開発

当科では長年に渡って多数の不整脈患者さんの診療を行ってきています。我々の長年の経験と知識に基づく薬剤の選択で、不整脈をコントロールし日常生活を送っている患者さんもたくさんいますが、中には薬剤が効きにくく、また薬剤の効果が不安定な難治性の不整脈患者さんもいます。そこで私たちは様々な不整脈に対する多種多様な薬剤の効果を研究し、新しい薬物療法を開発してきました。当科は特に心室細動・心室頻拍といった最も重症な心室性不整脈の薬物療法にて国際的な業績をあげています。様々な種類の抗不整脈薬が心室頻拍を停止させる効果を比較し、不整脈発作を起こした救急患者さんへの有効な治療法を解明しました。また、主に心室頻拍の治療に用いられる複数の抗不整脈薬の第Ⅱ相臨床試験に関わり抗不整脈薬の開発に携わっています。ソタロールの効果判定法や、ベプリジルの心室頻拍への有用性を明らかにしてきました。

最近では、遺伝性不整脈症候群の中で、最も致死性が高いカテコラミン感受性心室頻拍に対する極めて効果が高い新しい薬物療法を開発しました。この治療の開発は、当科通院中の重症な患者さんへの新たな治療法を解明するために開始されました。マウスモデルを使って新しい治療法を開発し、実際の患者さんへ臨床応用することに成功して、現在では世界中でこの治療法が用いられています。例えば、体を動かすと不整脈発作をきたすために家にいてベッドで過ごすことしかできなかった患者さんに投与して、日常生活を取り戻すことに成功しています。この治療法の問い合わせや、実際に効果があったという報告も世界各国から当科に届いています。他にも実験モデルを用いて、QT延長症候群や心房細動の新たな治療法を研究しています。

また、薬物療法のみならず、カテーテルアブレーションや植込みデバイス治療などの非薬物療法の領域においても新たな治療法の開発を目指した研究を進めています。心室細動では、一部の特定の病態を除いてこれまで有効な根治治療は確立されていませんが、当科では心室細動の発症や維持において重要な役割を果たす心内の領域を標的とした「心室細動アブレーション」の開発を目指した研究を進めています。現在は動物モデルを用いて治療の有効性、安全性を検討し基礎的データの蓄積を進めています。今後はこのデータをもとに医師主導治験などを経ての臨床応用を目指しています。

臨床研究

1985年に発表した早期再分極症候群の心電図

当科では、不整脈のカテーテルアブレーション治療を国内では最も早い時期から行ってきた歴史があります。23現在まで非常に多くの不整脈の患者さんの診療を行ってきていますが、患者さんから私たちが学んだことを臨床研究として発表し、今後の診療や医学の発展に役立ててきました。例えば、心筋梗塞や心筋症といった心筋の異常をきたす疾患は致死性の心室細動や心室頻拍を合併する最大の原因です。これらの心疾患に伴う心室頻拍のカテーテル検査時の特徴やアブレーション治療について多くの知見を発表し、日本のカテーテルアブレーションの黎明期を支えてきました。また、心筋梗塞や心筋症に伴う不整脈の臨床的特徴や心電図の特徴、治療法なども数多く解明しています。近年、心房細動に対するカテーテルアブレーション治療が進歩しています。心房細動は動悸などの自覚症状や心不全の原因となるのみならず、心房内に生じた血栓による脳梗塞(心原性脳塞栓症)の危険性を高めることが知られています。アブレーション治療で心房細動を抑制する事は、心原性脳塞栓症の予防にも有益であることが期待されます。当科では、心原性脳塞栓症の既往のある心房細動患者さんでの肺静脈隔離術が心原性脳塞栓症の再発予防効果を有するかを検証するための臨床試験を実施しており、この結果が明らかになることで、新たな脳梗塞予防の方法を国内外に発信することができるものと考えています。現在、心原性脳塞栓症の予防には抗凝固療法とよばれる、血液を固まりにくくして血栓の形成を防ぐ治療が行われています。これにはワルファリンまたは、近年使用可能となった直接型経口抗凝固薬(DOAC)が使用されます。DOACはワルファリンに比べて、作用時間が短いものの脳梗塞予防効果が同等か優れ、出血性副作用が少ないことが知られていますが、その優れた有効性を示すメカニズムについては明らかではありませんでした。当科の臨床研究により、ワルファリンに比べ直接型経口抗凝固薬(DOAC)服用例では血管損傷時の正常な止血反応が維持され易いこと、また、DOACを定期的に内服した場合その血中濃度に関わらずトロンビン産生が抑制され、その作用はワルファリンに比べて弱いことを明らかにしたことで、DOACの有効性を裏付けるメカニズムを明らかにすることができました。これらの知見は、今後の心原性脳塞栓症予防治療の発展に繋がることが期待され、世界的に注目を集めています。一方で、DOACの種類によっては手術時に止血に働く因子の作られやすさが違う可能性が示唆されていますが、十分な検証には至っていない現状があります。そこで当科では、心房細動に対するカテーテルアブレーションを受けられる患者さんにご協力いただいて、種類の異なるDOACを内服していただき、カテーテル侵襲の前後に採血を行い血液中の止血物質の変化を評価する無作為比較研究を行っています。

また、当科では重症の不整脈である心室細動の臨床研究を行っています。特発性心室細動の一種である早期再分極症候群が最近大きな注目を集めていますが、私たちは今からさかのぼること30年以上前の1985年にすでにこの新しい疾患を報告していました。さらに早期再分極症候群症例において心室細動を誘発する心室性期外収縮のカテーテル治療を20年以上前から行ってきています。当科では日本全国の不整脈診療にあたっている施設の協力を得て、心室細動をきたす早期再分極症候群について、その臨床像や心電図の特徴、原因遺伝子を明らかにし、さらに不整脈発症の危険因子を同定し、Brugada症候群やQT延長症候群といった他の遺伝性不整脈症候群の臨床的な特徴も明らかにしてきました。また最近では、早期再分極所見が、特発性心室細動のみならず心房細動の発症にも関与することを初めて明らかにしました。早期再分極は健常人の3-11%に認められる心電図所見ですが、この所見が心房細動発症のリスク因子として認識されることにより、今後の心房細動治療の発展に繋がることが期待され、重要な知見であると考えられます。我々は、早期再分極所見がどのような電気生理学的特徴を心房に与えるのかについて、より詳細な研究を進めています。

心室細動や心室頻拍による突然死の予防のために、ペースメーカーに不整脈治療の機能を備えた植え込み型除細動器が用いられています。私たちは保険診療で認可される前の治験の時代から、植え込み型除細動器を用いた診療に携わっております。近年、心臓植込み型デバイスとしてリードレスペースメーカー、完全皮下植込み型除細動器が開発され当科でも臨床に取り入れ情報発信に努めています。

特に完全皮下植込み型除細動器は、心臓性突然死を予防する新規デバイスで、2016年1月に薬剤承認されました。当院は全国に先駆けて植え込み手術を実施しており、全国でも屈指の治療件数を誇っています。従来型の植え込み型除細動器と異なり、静脈および心腔内のリードを要さず、リード挿入や留置に伴う問題を回避できる利点がありますが、 ペーシング機能を持たないため適切な患者選定が求められます。当科では、従来型の植え込み型除細動器に関する豊富な診療経験を活かして、完全皮下植え込み型除細動器植え込みに適した患者の臨床的特徴を明らかにし、その結果を世界に発信しています。

心臓伝導障害を合併する重症心不全に対する治療方法の一つとして心臓再同期療法というデバイス治療が行われるようになりました。当科では、心不全・不整脈治療において不可欠となっている心臓再同期療法についての研究を行っており、診療に還元することで医学をより発展させるために貢献しています。心臓再同期療法とは、心臓伝導障害を合併した心不全患者さんに対する特殊なペースメーカー治療です。心筋梗塞や拡張型心筋症などに代表される疾患では、心筋障害が進行すると左室の収縮機能が低下し、心不全と呼ばれる肺うっ血や浮腫や臓器障害をきたしてしまいます。心筋障害の進行は刺激伝導の障害を併発する場合があり、その際には心筋収縮に大きなずれが現れ、より心臓機能の低下をもたらしてしまいます。現在、この心臓の非同期状態を治療することのできる内服治療は存在しません。特殊なペースメーカーを上手く利用して心臓伝導障害を補正することで、心臓機能の改善を行う治療を心臓再同期療法(CRT)と呼んでいます。これは、心房・右心室・左心室側の冠状静脈などにペースメーカー導線(リード)を手術で配置し、ペースメーカー機器を用いて最適なタイミングで電気刺激することで行われます。この治療により心臓の収縮を再び適切に同期させることが可能となります。心臓再同期療法の植込み型デバイス機器の手術治療は、現在ではすべて静脈を経由した方法で、認可を得た施設で行うことが可能となっています。現在、最も治療が勧められる患者さんは、最適な薬物治療が行われているにも関わらず中等度から重症の心不全状態にあり、左室駆出率の中等度以上の低下があり、心電図のQRS幅が120ms以上の心室内伝導障害を持つ洞調律の方です。最近では明らかな伝導障害を持つ軽症の心不全患者にも有効性が示されてきています。一方で、このCRTを受けた患者さんの中で、心不全が改善しない場合も30%ほど存在することが知られています。重症の心不全患者さんにおいて、CRT治療の有効性が得られない場合には、生命予後や心不全状態に関わる大きな問題となります。CRTの有効性を少しでも改善する目的で、我々の施設では心臓多点ペーシングによる心臓再同期療法の選択について研究を行っています。

このように私たち不整脈グループは、患者さんに最先端の知識と技術を用いた診療を行いながら、診療で得た知識を世の中に広く発表して診療に役立てています。また、基礎実験や患者さんの遺伝子情報の解析を行うことで、これまでの臨床上の不明点を解決することに取り組んでいます。このような基礎研究や遺伝子検査、臨床研究の成果を再び患者さんに還元し、患者さんによって異なる病気や体質の個性に合わせた医療を行い、医学をさらに発展させることに貢献できればと考えています。