新潟大学大学院医師学総合研究科循環器内科学

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研究について
心不全研究グループ

自己免疫機序による心筋炎、拡張型心筋症の研究

心筋炎、拡張型心筋症は様々な原因がありますが、自己免疫による機序も想定されます。我々は、小玉らが、ヒトの巨細胞性心筋炎モデルとされるラットの自己免疫性心筋炎モデル(EAM)(図1)を報告して以来1、その研究を続けています。

EAMは肉眼でも白色の炎症部位が至る所にみられ、組織では、巨細胞を含む激しい炎症細胞浸潤がみられる

自己免疫による心筋炎、心筋症は、液性免疫と細胞性免疫があるとされますが、EAMは細胞性免疫が主です。心筋ミオシンをアジュバントと混和し、足に注射して免疫すると、10~13日後から心臓のみに激しい心筋炎を発症し、慢性期には拡張型心筋症様病変2となります。組織中には、マクロファージ、T細胞が多く浸潤していますが、B細胞はほとんどいません3。 また、EAMラットからT細胞を取り出し、刺激を与えてから正常のラットに静注すると同様な心筋炎を発症することから、T細胞依存性心筋炎であるといえます4。病的T細胞の特徴は、CD4+T細胞ですが5、Th1 細胞6、Th17 細胞7 が重要と考えられます。治療としては、ステロイドはほとんど効果を示しませんが、サイクロスポリン8、タクロリムス9 10、Deoxyspergualin 11、T 細胞に対する抗体治療が効果を示します12 13。また、CTLA4-Ig 14、IL-10 15、IL-13 16、IL-1 受容体アンタゴニスト17、IL-22 18、エリスロポエチン19治療で効果がみられます。

スライドショー1-1
スライドショー1-2

他臓器には炎症が無いのに心臓のみに炎症が発症する理由は、まず心筋ミオシンに反応性を持つ病的CD4+T細胞が心臓に循環して来た時に(スライドショー1-1)、心臓内のMHC クラスII+細胞である樹状細胞が、心筋ミオシン中のあるエピトープをその病的T細胞に提示し(スライドショー1-220、それらが反応することによって21 22、様々なサイトカインが放出される23 24 ことがその発端と考えられます。

その後、周辺の線維芽細胞、平滑筋細胞、内皮細胞などの非心筋非炎症性細胞もその刺激でケモカインや炎症性サイトカインなどを産生し25、マクロファージ、T細胞などの炎症細胞が病変部位に浸潤し、心筋炎を発症、増悪させていると考えられます(スライドショー1-3)。マクロファージから産生されるiNOSによって過剰に産生されるNOも心筋傷害の重要な要素と考えられます26

このように、心筋炎、心筋症がT細胞依存性の自己免疫によって発症する可能性があることをEAMは示しています。さらにこの現象は、心筋細胞自体に何の異常が無くとも、心臓に存在する樹状細胞(図2)が何らかの刺激によって活性化され、それによって周辺の線維芽細胞、平滑筋細胞、内皮細胞などが反応すれば、心筋傷害が引き起こされる可能性があることを示しています。心臓の70~80%の細胞は、実は非心筋細胞であると言われています27。心筋炎、心筋症の発症の機序に、心臓に存在する心筋細胞以外の細胞にも注目する必要があると考え、我々は研究を続けています。

スライドショー1-3
正常ヒト心臓のHLA Class Ⅱ(DR)抗原(LN-3)陽性細胞

循環器疾患における代謝調節機序の検討

EAMモデルを用いた心筋細胞の遺伝子発現の網羅的検討から28、鉄代謝に関わる蛋白(ヘプシジン、リポカリン2/NGAL、ヘムオキシゲナーゼ-1)が大きく変化していることを見いだし29 30、循環器疾患に関わる鉄代謝調節の重要性について注目し、検討しています。ヘムオキシゲナーゼは鉄を含有するヘムを分解する酵素であり、ヘプシジンは、消化管や網内系の細胞のフェロポルチンを阻害することによって鉄の吸収や血中への放出を抑制するホルモンであり、リポカリン2/NGALは親鉄剤と結合し、細胞外の過剰鉄を細胞内に取り込む蛋白と考えられています。これらの遺伝子が心筋炎になると桁違いに発現が増強する現象は、急激に変化しつつある心臓の中では、これらの蛋白が何らかの大きな役割を担っていると考えられます。鉄は、生物、臓器の中でエネルギーの産生、DNA合成に関わる必須元素である一方、過剰に存在すると活性酸素を産生するため、厳密な鉄代謝調節機構があると考えられます。心臓はミオグロビン、チトクロムなど、特に鉄を多く含んでいる臓器です。心筋細胞が何らかの理由で壊れた場合、ヘム鉄などの鉄が大量に細胞外にばらまかれることになると考えられます。これをうまく処理し、活性酸素の産生を抑制しつつ、鉄を再利用できるようにするために、これらの鉄代謝に関わる蛋白が急激に誘導されるのではないかと我々は考えています(スライドショー2、スライドショー3)。

スライドショー2
スライドショー3

実際に、鉄を含有するヘムは、心臓から培養された非心筋細胞に対して細胞内活性酸素種を増加させ、さらに在住マクロファージなどを活性化させ(図3)、炎症性サイトカイン、ケモカインを強力に誘導させることをみいだしています31図4)。ヘムの刺激は、Toll様受容体が密接に関係しているともいわれ32、我々も同様な結果を得ていることから、心筋組織が傷害されて生じてくる重要な内因性のリガンド(デンジャーシグナル)33 となるのではないかと考えています。最近心不全、腎不全と貧血、鉄欠乏の関わり(心腎貧血症候群、心腎鉄欠乏症候群と呼ばれる)34 は、ヘプシジンの発見により再び注目されている分野ですが35、鉄代謝は心臓の傷害、リモデリングに対しても多大な影響を与える可能性があり、循環器疾患における鉄代謝調節機序の解明に向けた研究は、新たな診断や治療につながる可能性があるのではないかと考え、研究を進めています。

正常心臓から培養した細胞にヘムを添加するとCD11bc陽性のマクロファージの形態が変化する
正常心臓から培養した細胞にヘムを添加すると、急激に炎症性サイトカインケモカインが誘導される

心筋症の遺伝子異常解析

近年、遺伝子異常によって引き起こされる肥大型心筋症、拡張型心筋症が次々と明らかになっています。我々はその一部について、遺伝子解析を行っています。昨今、ファブリー病の酵素補充療法など、根本的な治療につながるものも少しずつではありますが可能になってきており、的確な診断や治療を確実に推し進めるためにも、一つずつ明らかにしていきたいと考えています36

引用

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