新潟大学大学院医師学総合研究科循環器内科学

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研究について
虚血再生研究グループ

我々のチームでは冠動脈疾患や末梢動脈疾患に対するカテーテル治療に力を入れておりますが、一方で通常の医療レベルでは越えられない壁もあり、問題解決すべくいくつかの臨床研究を行っております。

重症下肢虚血に対する血管再生治療

重症下肢虚血に対する血管再生治療

また、末梢動脈疾患に対してはカテーテルによる血管内治療(風船やステント)を積極的に行っていますが、さらに重症化し壊死が進行した場合は、バイパス手術や血管内治療をおこなっても改善しないこともあり、やむなく足の切断が必要になることもあります。こういった症例に対して当科では骨髄幹細胞などを用いた血管再生治療という特別な治療を行うこともあります。当施設では「骨髄単核細胞移植による血管新生治療(BMI)」が先進医療として認可されており、この治療により毛細血管が増えて血流が改善し痛みの軽減や皮膚潰瘍の治癒が期待できます6-8。しかし症例数を重ねるにつれ、 (1) 患者に対する侵襲が大きい、(2) 患者からは良好な骨髄が採取されない等の理由で動物モデル治療実験に比し低い治療効果しか得られず、真に血管再生を必要とする重症患者に対しての効果は不十分、といった改善点も浮き彫りになりました9,10

これらを克服する目的で、我々のグループではまず BMIによる血管再生の機序を明らかにしてきました。骨髄内での造血過程において赤血球系細胞は遊走能を持たず、増殖因子の分泌により新生血管を誘致して末梢へ動員されるという点に着目しました。この赤芽球の作用を骨髄外で再現したのが BMIによる血管再生の機序であると考え、これを証明しました。すなわち、骨髄細胞のうち VEGF, PLGF等の血管新生因子を分泌しているのは主に赤芽球であり、BMIによる血管再生には赤芽球が必須であり、BMIにエリスロポエチン投与を併用することで赤芽球の生存を高め、血管新生効果を増強することを示しました11

またBMIでは全身麻酔下に500~1,000ccの骨髄を採取するため、患者への侵襲が大きいこと、さらには実際に重症虚血症例の多くの骨髄総細胞数および CD34陽性細胞数は健康人に比し、著しい低形成を示すことがわかりました。これらの問題点を克服するための方策として、少量の自己骨髄から十分量の幼弱赤芽球を体外で増幅する培養技術、すなわち体外増幅自己赤芽球移植による血管新生治療(Ex-Vivo Expanded Erythroblast Transplantation(Autologous)(EVEETA study)の開発に着手しました。

健康ヒト骨髄の検討では、超低比重分画から精製した前赤芽球から好塩基性赤芽球にかけての未熟な赤芽球が血管新生因子を圧倒的に活発に産生しており、これら未熟な赤芽球を体外培養で大量に入手することを培養法開発の目的としました。健康ヒト骨髄を用いて培養法の試行錯誤を行った結果、TPO等3種の造血因子の存在下で7日間培養(一次培養)することで赤血球前駆細胞が増幅され、さらにこれを EPO等3種の造血因子の存在下で7日間培養(二次培養)することで、大量の未熟赤芽球が収穫されました。マウス下肢虚血モデルを用いて EVEETA治療と BMI治療を比較検討したところ、EVEETA(細胞 100万個)はBMI(細胞 100万個)に比し有意に下肢血流を改善させ、その効果は10倍量の細胞数を用いた BMI(細胞 1000万個を移植)と同等の治療効果を示すほど強力でした12

体外増幅自己赤芽球移植による血管新生治療

平成18年秋に当施設に設置の倫理委員会および臨床研究審査委員会から当該第I/II 相臨床試験の認可を受け、平成19年より体外増幅自己赤芽球移植による血管新生治療(Ex-Vivo Expanded Erythroblast Transplantation(Autologous)(EVEETA study)の第I/II 相臨床試験を開始しました。これまで11例の末梢血管疾患患者に対してEVEETA治療を施行し、すみやかな下肢痛の軽減及び消失、難治性皮膚潰瘍の縮小、局所組織酸素分圧や皮膚灌流圧の上昇といった非常に良好な結果を得ています。もちろんいずれの症例においても明らかな有害事象はなく、安全に行えております。

もし他施設で骨髄細胞移植を受けたものの、治療効果が不十分でお困りであれば一度当科までご相談下さい。

引用

1. Ozawa T, Toba K, Suzuki H, Kato K, Iso Y, Akutsu Y, Kobayashi Y, Takeyama Y, Kobayashi N, Yoshimura N, Akazawa K, Aizawa Y; EPO/AMI-I Pilot Study Researchers. Single-dose intravenous administration of recombinant human erythropoietin is a promising treatment for patients with acute myocardial infarction - randomized controlled pilot trial of EPO/AMI-1 study -.Circ J. 2010; 74(7):1415-23.

2. Yoshimura N, Toba K, Ozawa T, Aizawa Y, Hosoya T. A novel program to accurately quantify infarction volume by (99m)Tc MIBI SPECT, and its application for re-analyzing the effect of erythropoietin administration in patients with acute myocardial infarction. Circ J. 2010; 74(12):2741-3.

3. Suzuki H, Toba K, Kato K, Ozawa T, Tomosugi N, Higuchi M, Kusuyama T, Iso Y, Kobayashi N, Yokoyama S, Fukuda N, Saitoh H, Akazawa K, Aizawa Y. Serum hepcidin-20 is elevated during the acute phase of myocardial infarction.Tohoku J Exp Med. 2009; 218(2):93-8.

4. Suzuki T, Toba K, Kato K, Ozawa T, Suzuki H, Tomosugi N, Saitoh H, Aizawa Y. Effects of erythropoietin administration on iron status in patients with ST-elevation myocardial infarction who underwent successful percutaneous coronary intervention.Int J Cardiol. 2013 in press

5. Minamino T, Toba K, Higo S, Nakatani D, Hikoso S, Umegaki M, Yamamoto K, Sawa Y, Aizawa Y, Komuro I; EPO-AMI-II study investigators. Design and rationale of low-dose erythropoietin in patients with ST-segment elevation myocardial infarction (EPO-AMI-II study): a randomized controlled clinical trial. Cardiovasc Drugs Ther. 2012 Oct;26(5):409-16.

6. Saigawa T, Kato K, Ozawa T, Toba K, Makiyama Y, Minagawa S, Hashimoto S, Furukawa T, Nakamura Y, Hanawa H, Kodama M, Yoshimura N, Fujiwara H, Namura O, Sogawa M, Hayashi J, Aizawa Y. Clinical application of bone marrow implantation in patients with arteriosclerosis obliterans, and the association between efficacy and the number of implanted bone marrow cells. Circ J. 2004; 68(12):1189-93.

7. Ozawa T, Kato K, Sanada H, Makiyama Y, Saigawa T, Souda S, Hashimoto S, Furukawa T, Toba K, Kodama M, Fujiwara H, Namura O, Hayashi J, Yoshimura N, Aizawa Y. Marked decrease of plasma VEGF after implantation of autologous bone marrow mononuclear cells in a patient with critical limb ischemia--a case report. Angiology. 2006; 57(2):235-9.

8. Ozawa T, Kato K, Toba K, Oda M, Isoda M, Asami F, Ikarashi N, Yanagawa T, Moriyama M, Higashimura M, Kitajima T, Otaki K, Takayama T, Hirono S, Okura Y, Hanawa H, Kodama M, Aizawa Y. Serum erythropoietin level as a marker of limb ischemia. Int J Cardiol. 2008; 130(1):106-8.

9. Oda M, Kato K, Toba K, Otaki K, Kitajima T, Ikarashi N, Yanagawa T, Higashimura M, Asami F, Isoda M, Ozawa T, Moriyama M, Hirono S, Okura Y, Hanawa H, Kodama M, Aizawa Y. Prognostic factors for critical limb ischemia after autologous bone marrow implantation. J Cardiol. 2007; 50(4):235-42.

10. Oda M, Toba K, Kato K, Ozawa T, Yanagawa T, Ikarashi N, Takayama T, Suzuki T, Hanawa H, Masuko M, Kobayashi H, Aizawa Y. Hypocellularity and insufficient expression of angiogenic factors in implanted autologous bone marrow in patients with chronic critical limb ischemia. Heart Vessels. 2012; 27(1):38-45.

11. Ozawa T, Toba K, Kato K, Minagawa S, Saigawa T, Hanawa H, Makiyama Y, Moriyama M, Honma K, Isoda M, Hasegawa G, Naito M, Takahashi M, Aizawa Y. Erythroid cells play essential roles in angiogenesis by bone marrow cell implantation.J Mol Cell Cardiol. 2006; 40(5):629-38.

12. Oda M, Toba K, Ozawa T, Kato K, Yanagawa T, Ikarashi N, Takayama T, Suzuki T, Hanawa H, Fuse I, Nakata K, Narita M, Takahashi M, Aizawa Y. Establishment of culturing system for ex-vivo expansion of angiogenic immature erythroid cells, and its application for treatment of patients with chronic severe lower limb ischemia. J Mol Cell Cardiol. 2010; 49(3):347-53.