新潟大学大学院医歯学総合研究科

ロゴ

ヒト腎臓病の病因や病態を解明し、新たな治療法を開発し、
次世代の研究者と医療人を育成に取り組みます

機能分子医学講座
Department of Applied Molecular Medicine

腎医学医療センター
Department of Clinical Nephroscience

病態栄養学講座
Department of Clinical Nutrition Science

腎臓病のトランスレーショナルリサーチ
診断・予防・治療への実用化を目指して

斎藤亮彦特任教授

機能分子医学 特任教授


斎藤 亮彦

 大学院医歯学総合研究科に設置された機能分子医学講座(2003年〜)、腎医学医療センター(2007年〜)、病態栄養学講座(2014年〜)の3つの寄附講座は、これまで産学(官)連携を推進しながら、それぞれが独自の切り口から腎臓病の基礎的・臨床的問題にアプローチし、基礎的知見を臨床に応用するトランスレーショナルリサーチ(TR)に取り組んできました。この度、これらも連携講座として、自由度や独自性を保ちながら、腎研究センターの一翼(TR部門)を担うことになりました。

 昨今、TRを進めるため、レギュラトリーサイエンス(RS)の重要性が高まっています。RSとは「科学技術の成果を人と社会に役立てることを目的に、根拠に基づく的確な予測、評価、判断を行い、科学技術の成果を人と社会との調和の上で最も望ましい姿に調整するための科学」と定義されています(第4次科学技術基本計画 2011年8月19日閣議決定)。また、2014年5月30日に制定された健康医療戦略推進法においても、RSの振興を図っていくことが国の方針として打ち出されています(独立行政法人医薬品医療機器総合機構PMDAのHPから)。そのため2015年に、「基礎から実用化までの一貫した研究開発の推進及び環境の整備」を目的として、国立研究開発法人日本医療研究開発機構AMEDが設立されました。腎臓病学の分野はアンメットニーズが高く、創薬研究が遅れていることから、私たち腎臓病研究者にとって、国策としてのTR・RSを推進することは喫緊の課題です。

 このような状況の中で、機能分子医学講座斎藤を代表者として、幸いにも、2016年度のAMEDの腎疾患実用化研究事業(公募名:血液透析に代わる進行性腎障害の新規治療法の開発に関する研究)に申請が採択されました(研究開発課題名:メガリンを標的とした腎機能温存・再生療法の開発)。今後、腎臓病の新しい診断・治療薬の実用化(メガリン創薬)を目指すとともに、腎研究センターTR部門の発展に貢献したいと思います。

 43年の歴史を持つ腎研究施設が幕を下ろし、それに代わって腎研究センターが設立されたわけですが、腎臓研究は長年新潟大学の重要な看板のひとつでしたので、各部門で独創的な業績を上げ、新たな歴史の始まりにしなければと思います。

斎藤 亮彦 教授プロフィール
1983年 旭川医科大学医学部卒業 新潟大学第2内科などで内科研修
1987年 国立がんセンター研究所生物学部リサーチレジデント
1988-1989年 米国コロンビア大学遺伝学部
1990年 新潟大学大学院博士課程修了(医学博士号)
1991年 信楽園病院腎センター
1992-1995年 米国カリフォルニア大学サンディエゴ校分子細胞医学部門
1997-2000年 新潟大学腎研究施設分子病態学分野助手
2000-2003年 同第2内科助手
2003年 同機能分子医学講座客員助教授
2006年 同 特任教授(現在に至る)
専門
腎臓病学、糖尿病学、分子細胞生物学

機能分子医学講座
Department of Applied Molecular Medicine

 本講座は2003年、デンカ生研株式会社のご厚意により、新潟大学では初めての寄附講座として開設されました。特任教授を斎藤亮彦、特任助教を桑原頌治が務めています。生体「機能分子」の研究を臨床「医学」に応用するため、腎臓病の新しい診断・治療法の開発を目指した研究・教育を行っています。そのようなトランスレーショナルリサーチ(TR)に力を入れるとともに、「食と健康」というテーマに敷衍した研究や社会的活動にも取り組んできました。

メガリンに関連したTR

 メガリン(megalin, LRP2)は腎臓においては近位尿細管腔側膜に発現し、糸球体を濾過する様々なタンパク質・薬剤の再吸収に関わるエンドサイトーシス受容体であり、斎藤がUCSD留学中にクローニングおよび命名しました(Saito A他 PNAS 1994, 引用500件以上)。以後、斎藤はこの分子の機能解析とTRに取り組んできました。これに関連して、これまで21件の科研費を獲得し、15件の特許出願を行いました。

 私たちはメガリンの機能ドメイン解析(Saito A他 PNAS 1996, Orlando RA他 PNAS 1997, Yamazaki H他JASN 1998)、新規リガンドの同定 (Saito A他 JASN 2003, Hama H他 Endocrinology 2004; Oyama Y他 Lab Invest 2005, Kaseda R他 BBRC 2007)、再生医学的応用モデルの開発 (Saito A他 JASN 2003)、発現調節機構の解析 (Hosojima M他 Endocrinology 2009, Takeyama A他 BBRC 2011)、細胞内アダプター分子との相互作用の解明 (Hosaka K他 Kidney Int 2009)などを行ってきました。また、東海大学などとの共同研究によって、メガリンが腎障害において重要な役割を担うこと (Motoyoshi Y他 Kidney Int 2008)や、レニン-アンジオテンシン(RA)系の調節に関連すること (Matsusaka T他 JASN 2012)を明らかにしました。

 さらに、デンカ生研と共同で尿中メガリン測定法を開発し(特許取得)、糖尿病性腎症 (Ogasawara S他 Diabetes Care 2012)やIgA腎症(Seki T他 PLos One 2014)のバイオマーカーとしての有用性を明らかにしました(図)。糖尿病性腎症に対するDPP4阻害薬の効果を評価する臨床試験(JUMP試験)などを通して、尿中メガリン測定の意義はさらに明らかになりつつあります。

 さらに最近、メタボリックシンドローム型マウス糖尿病モデルにおいて、メガリンを介する腎障害機序の詳細を明らかにしました(Kuwahara S他 JASN in press, 図)。この知見は、メガリンが「腎傷害物質の入り口」を司るとともに、代謝負荷ネフロンに対してメガリン機能を適度に抑制する薬剤が有効であることを示唆しており、尿中メガリン測定のコンパニオン診断としての有用性の検証を兼ねた臨床研究を計画しています。

 また私たちは、メガリンを介する様々な薬剤性腎障害の機序を明らかにし、それらの発症を予防するためのメガリン拮抗剤をドラッグリポジショニングとして特定しました(特許出願)。さらに急性腎障害発症予測マーカーとしての尿中メガリンの測定意義を見出しました(図)。現在、この拮抗剤の臨床応用を目指し、医師主導治験に向けて準備を進めています。

 今後、AMED研究を通して、慢性腎臓病と急性腎障害の両面でメガリン研究を基盤とした診断・治療薬の実用化(メガリン創薬)を進めていきたいと考えています(図)。さらに、RA系、リン代謝、脂質代謝などにおけるメガリンの役割や病態との関わりについて研究を広げたいと考えています。

メガリン創薬図

「腎臓とタンパク質」および「食と健康」関連

 新潟大学農学部、亀田製菓、信楽園病院などとの共同研究として、米タンパク質が腎機能や尿酸値に与える影響について解析すると共に(Kubota M他 Br J Nutr 2013, Hosojima M他 BMC Nutrition, in press)、透析患者において高リン血症をきたさずにタンパク質摂取量を上げるための有効な供給源となることを明らかにしました(論文準備中)。これらの研究は、農林水産技術会議委託プロジェクト研究「農林水産物・食品の機能性等を解析・評価するための基盤技術の開発」の一環として行われ(「米タンパク質の新規生体機能調節の先導的開発と機構解析」、代表:新潟大学農学部 門脇基二教授、2011〜 2013年度)、後述の病態栄養学講座の設立につながりました。今後も同講座と連携して栄養学的な研究(特に腎臓とタンパク質代謝に関わる)も継続していきたいと思います。

スタッフ
特任助教
桑原 頌治

腎医学医療センター
Department of Clinical Nephroscience

本講座の慢性腎臓病(Chronic kidney disease; CKD)の取り組み

ファブリー病の研究

 ファブリー病は、リソソーム酵素α-ガラクトシダーゼA遺伝子(GLA)の変異により、酵素の基質である糖脂質グロボトリアオシルセラミド(Gb3)が全身臓器に蓄積し、CKD、心不全、脳血管障害などを来たす疾患です。ファブリー病を遺伝性CKDと捉えています。

1)これまでの研究

(1) ファブリー病患者のGLA解析とシャペロン治療の基礎的検討(Shimotori et al, Hum Mutat, 2008)。

(2) 腎臓に遺伝子を導入する技術(Maruyama et al, Hum Gene Ther, 2002; 米国特許取得Patent No:Us7,381,709 B2, 2008)によるGlaノックアウトマウス(Glatm)の治療(Nakamura et al, Mol Biotechnol, 2008)。

(3) グロボトリアオシルスフィンゴシン(Lyso-Gb3)によるファブリー病のスクリーニング方法の開発(Maruyama et al, CJASN, 2013)。

(4) 多尿を呈するファブリー病モデルマウス(Glatm-Tg(CAG-A4GALT))の作出とGb3負荷の発症への関与(Taguchi et al, Biochem J, 2013)。

2)現在の研究

(1) 診断方法の開発
 ファブリー病診療におけるLyso-Gb3の有用性の検討を全国多施設共同研究で進めています。年間GLA解析数は日本で最多です。

(2) ファブリー腎症の病態の解明
 ファブリー病モデルマウス(Glatm-Tg(CAG-A4GALT))の多尿の原因を解析しています。併せて、ファブリー病患者の腎組織を検討して、腎症の病態を明らかにしています。

CKD、腹膜透析(Peritoneal dialysis; PD)の医療連携

 2007年から取り組んできたCKDの医療連携と啓発活動(社会活動参照)から学んだことを述べます。コミュニケーションの相手は、医療連携では多職種に亘る医療従事者であり、啓発活動では医療従事者を含む全市民です。コミュニケーションの目的は相手からアクションを取ってもらうことです(杉田 敏)。

1)医療連携

 市民(患者)の日頃の心掛け、保健師、管理栄養士による普段の指導、かかりつけ医の日常診療が、生活習慣病であるCKDの対策です。

(1) CKD患者の生活習慣を訊く:主体的な改善に繋がるように訊くことが大切です。患者は良い習慣も持っています。これにも関心を示す。

(2) かかりつけ医に目を向ける:83のクリニックを戸別訪問して病診連携を始めました。ご紹介いただいた患者は300名以上です。

(3) 特定健診の流れを俯瞰する:新潟県のCKD進展予防のための判定基準および対応フローチャートの作成に関わりました。目的は特定健診を活用したCKDのスクリーニングです。特定健診は所属も職種も異なる医療従事者の連携によってはじめて目的が達成されます。保健師は、生活習慣の改善に正面から取り組んでいます。受診勧奨は、患者と医師からアクションを取ってもらうもの。保健師の思いが込められています。連携はこのような思いを受け止め合うことであると思います。

2)PDの普及

 PD医療の普及を期待して、多くの腎臓専門医にPDカテーテル関連手術方法を指導しています。出張中の腎臓内科医のPDカテーテル関連手術をサポートしています。

CKDの医療連携・啓発活動

講座の設立および運営にご支援を賜わりました企業

2007年~09年
バクスター(株)
2010年~13年
ジェンザイム・ジャパン(株)、大日本住友製薬(株)、中外製薬(株)、テルモ(株)
2014年~15年
(株)ジェイ・エム・エス、ジェンザイム・ジャパン(株)、中外製薬(株)、テルモ(株)
2016年~
(株)ジェイ・エム・エス、ジェンザイム・ジャパン(株)、テルモ(株)
丸山弘樹特任教授
丸山 弘樹 特任教授(新潟県新発田市出身)プロフィール
1984年 旭川医科大学医学部医学科卒業。
1984年 新潟大学医学部附属病院内科研修開始。
1986年 新潟大学医学部附属病院第二内科入局
1997年 新潟大学医学部附属病院第二内科助手。
2005年 新潟大学大学院医歯学総合研究科 腎・膠原病内科学分野講師。
2007年 新潟大学大学院医歯学総合研究科腎医学医療センター特任教授。
スタッフ
特任助教
後藤 眞(2007年1月~10年9月)
金子 佳賢(2010年10月~11年4月)
山本 卓(2011年5月~15年3月)
酒巻 裕一(2015年6月~16年10月)
田口 惇美(2016年11月~)

病態栄養学講座
Department of Clinical Nutrition Science

 本講座は、腎臓病や生活習慣病などを改善させる食事・栄養療法の臨床的・基礎的研究と科学的エビデンスの構築を目的として、亀田製菓株式会社によるご寄附により、2014年4月1日付で新潟大学大学院医歯学総合研究科に設置されました。担当教員は細島康宏(特任准教授)と忰田亮平(特任助教)で、その他数名の事務・技術補佐員から構成されています。

 近年増加が著しい糖尿病、高血圧などの生活習慣病や、それらと関係の深い慢性腎臓病(CKD)に対する食事・栄養療法についての科学的エビデンスがいまだ不十分であるという背景がある中で、CKDにおける低たんぱく質食事療法の有効性に関する研究や、植物性タンパク質である米胚乳タンパク質におけるメタボリックシンドロームに対する有効性などについて、機能分子医学講座や腎・膠原病内科と連携して、基礎的・臨床的研究を行うとともに、それらの研究に関連した教育及び社会的活動に取り組んでいます。

 特に現在私たちは、「慢性腎臓病患者における治療用特殊食品(低タンパク質米)の使用がたんぱく質摂取量に与える効果に関する多施設共同無作為化比較試験」を行っています。本研究は新潟県内に本社がある亀田製菓株式会社、株式会社バイオテックジャパン、ホリカフーズ株式会社、佐藤食品工業株式会社との共同研究であり、4社からの低タンパク質米の提供を受けて行われています。

 さらに、2014 ~ 2016年度の新潟県の医療用途食品機能性研究事業に採択されており、産官学が連携して行っている臨床研究です。

 末期腎不全に伴う透析患者数は世界的に増加の一途であり、本邦でも30万人を超えています。さらに、その予備軍であるCKD患者数は成人の約8人に一人と推計されており、本邦においても新たな国民病という名に値する規模と考えられます。一般的に、CKDの進行は薬物療法を始めとする現状の診療のみでは抑制することが困難なことが多く、近年、CKD患者における食事療法の重要性が見直されてきていますが、一方で、CKD患者における食事療法のエビデンスは世界的にみても不十分であり、その構築が早期に望まれています。特にその食事療法の中心となるのはたんぱく質制限です。しかし、長年にわたり世界的に研究され議論されてきたにも関わらず、たんぱく質制限が腎機能低下速度を抑制するか否かについては結論が得られておらず、ガイドラインにおける推奨度は比較的低いままであります。問題点として、これまで行われてきた臨床研究においては、目標とされた「たんぱく質摂取量」が遵守されていないものが多く、食事療法の臨床研究が極めて困難であることが挙げられます。

 そこで本臨床研究においては、CKD患者において推奨されるたんぱく質制限食を遂行する上で、治療用特殊食品(低タンパク質米)の使用がそのアドヒアランスの向上に有効であるか検証しています。同時に、治療用特殊食品(低タンパク質米)を用いた、たんぱく質制限食が腎機能や栄養状態に与える影響についても詳細に検討しています(図は参加者募集ポスター)。

 治療用特殊食品(低タンパク質米)を用いた本臨床研究により、たんぱく質制限食のアドヒアランスの向上や腎機能低下速度抑制効果などの科学的エビデンスが構築されれば、CKD患者における食事療法が確立され、世界的に増加している透析患者数を減少させ得る可能性があります。

 また、本邦だけでなく、世界的なガイドラインにおける推奨レベルが向上すると考えられますが、その場合には治療用特殊食品(低タンパク質米)はCKD患者にとって医薬品並みの高付加価値食品として利用され、国内での使用増加だけでなく世界的に普及する可能性もあると考えております。

 本講座は全国の医学部の中でも希少な、食事・栄養療法に関する新規講座として、疾患の発症機序や病態を栄養学的側面から究明し、その治療及び予防医学の発展のための研究を行っていく予定です。

低たんぱく食事療法
細島 康宏 特任准教授
細島 康宏 特任准教授(石川県出身)プロフィール
2002年 新潟大学医学部医学科卒業
2002年 新潟大学医歯学総合病院 研修医
2004年 新潟大学医歯学総合病院 第二内科 医員
2009年 新潟大学大学院博士課程修了(医学博士号)
2011年 新潟大学医歯学総合病院 腎・膠原病内科(第二内科) 医員
2012年 新潟大学農学部 特任助教 (農水省委託医農連携プロジェクト)
2014年 新潟大学大学院医歯学総合研究科 病態栄養学講座 特任准教授
専門
腎臓病学、糖尿病学、病態栄養学
スタッフ
特任助教
蒲澤 秀門
トップへ戻る