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当研究室の業績


2008年度

1. 御挨拶


新潟大学大学院医歯学総合研究科・分子細胞医学・薬理学教室
教授 樋口宗史

 平成20年(2008年)度は、平成12年(2000年)頃から始めてきた脳の神経ペプチドの生理作用とその遺伝子発現の生理調節機構への関与について、ある一定のアウトプットが得られた年です。特にニューロペプチドYの摂食調節・肥満症への関与について、招待講演者として平成20年3月に沖縄での「第9回国際ニューロペプチドY シンポジウム」、5月の盛岡で「第36回日本精神科病院協会精神医学会シンポジウム」および10月の徳島で「第36回薬物活性シンポジウム」で樋口が講演した。中枢神経での遺伝子発現研究を始めた8年前は、神経遺伝子(特にペプチド遺伝子)が生理的にどのような神経機能を制御するかも不明瞭であり、in vivoで神経の制御機構として実際遺伝子制御が使われるかも不明であった。しかし、現在では中枢の神経特異遺伝子が神経活動に伴うCaなどの種々のセカンドメッセンジャーによる転写因子でアクティブに調節され、部位選択的な神経遺伝子転写の調節により神経機能が制御されていることは確固とした事実になっている。

 中枢脳では脳に特異的な興味深いシグナル分子が神経系別に存在して、個々独自に調節を受けていると予測されている。今後の研究では、中枢脳での神経核部位特異的な転写因子の調節機能を神経系別に明らかにすることが中枢の選択的な機能を調べる上で重要である。つまり、多様な神経機能の個別変化はその機能に選択的な神経伝達物質の増減を解析することが必要であり、個々の神経遺伝子の選択的転写因子による転写制御の研究が、中枢脳機能制御研究で今後益々重要になると思われる。
 未知の神経遺伝子転写因子の同定と解析は困難な仕事であるが、in vivoでの中枢神経機能の解明には必要不可欠であり、新しい薬理学分野の薬物作用点の探求のために益々推進していかなければならないと確信している。


2.人事異動


薬理学講座 現教室員(平成21年1月1日現在)

教授
樋口宗史
准教授
村瀬真一
助教
大西隆之
技官
三冨明夫
技術補(秘書)
荒川英子
大学院課程
椎谷友博 (D2)、坂井康祐 (M1)
非常勤講師
新井 信 (東海大学)、長友孝文 (新潟薬科大学)
平 英一 (岩手医科大学)、服部裕一 (富山大学)
東田陽博 (金沢大学)、堀尾嘉幸 (札幌医科大学)
前山一隆 (愛媛大学)、渡邊康裕 (防衛医科大学校)
飯浜 宏 (県医薬国保課)
医学部学生基礎配属
斉藤紘丈

平成20年度教室内人事異動
平成20年 3月 佐野峻子   大学院修士課程修了
平成20年 4月 坂井康祐   大学院修士課程入学
平成20年 6月 大西隆之   入局


3.教育活動(平成20年4月〜平成21年3月)


  • 平成20年度講義(1年次)

  •  6月 2日 医学序説T(脳の薬) 樋口宗史

  • 平成20年度基礎薬理学講義(3年次)

  •  4月 7日 総論(1)(2)歴史、概念、作用機序 樋口宗史
     4月14日 総論(3)(4)受容体の概念、シグナル伝達 樋口宗史
     4月21日 総論(5)(6)シグナル伝達、神経化学伝達総論 樋口宗史
     4月28日 総論(7)(8)薬物動態 村瀬真一
     5月12日 交感神経と薬物 村瀬真一
     5月19日 副交感神経と薬物(1) 樋口宗史
     5月26日 循環器薬理学(1)(2) 樋口宗史
     6月 2日 循環器薬理学(3) 樋口宗史
     6月 2日 筋弛緩薬、局所麻酔薬 村瀬真一
     6月 9日 中枢神経作用薬(1)(2) 樋口宗史
     6月10日 特別講義-接着因子の薬理学 平 英一
     6月11日 抗炎症薬 村瀬真一
     6月11日 特別講義-麻薬法規 飯浜 宏
     6月16日 抗ウイルス薬・抗真菌薬 村瀬真一
     6月17日 中枢神経作用薬(3)(4) 樋口宗史
     6月18日 特別講義-薬理学の特異性の概念 渡邊康裕
     6月25日 特別講義-受容体 長友孝文
     6月30日 臨床薬理学入門(1) 樋口宗史 他
     7月 1日 臨床薬理学入門(2) 樋口宗史 他
     7月 2日 免疫調節薬・抗癌薬 村瀬真一
     7月 9日 抗生物質 村瀬真一
     7月14日 特別講義-抗炎症薬・抗高脂血症薬 服部裕一

  • 平成20年度病態薬理学T講義(3年次)

  • 10月 7日 血液系の薬理学 村瀬真一
    10月14日 特別講義-老化の薬理学 堀尾嘉幸
    10月21日 精神薬理(1)(2) 樋口宗史
    11月25日 呼吸器系の薬理学 村瀬真一
    12月 2日 特別講義-社会認識記憶と自閉症 東田陽博
    12月 6日 精神神経系 樋口宗史
     1月13日 甲状腺・内分泌薬理学 村瀬真一
     1月20日 特別講義-ヒスタミンの薬理学 前山一隆
     2月 3日 糖尿病・肥満 樋口宗史

  • 平成20年度病態薬理学U講義(4年次)

  •  4月15日 皮膚・形成の薬理学 樋口宗史
     5月13日 消化器系薬物 樋口宗史
     5月27日 泌尿器系の薬理学 村瀬真一
     6月17日 生殖発達系薬物 村瀬真一
     7月 8日 視覚器系薬物 樋口宗史
     7月29日 麻酔・救急蘇生系薬理学 村瀬真一

  • 平成20年度臨床医学講義(6年次)

  •  8月 1日 特別講義-医学生のための漢方医学入門  新井 信

  • 平成20年度薬理学実習(3年次)

  •  6月23日 薬理学実習(1)(2) 樋口宗史 他
     6月24日 薬理学実習(3)(4) 樋口宗史 他
     6月30日 薬理学実習(5)(6) 樋口宗史 他
     7月 1日 薬理学実習(7)(8) 樋口宗史 他
     7月 2日 薬理学実習(9)(10) 樋口宗史 他
     7月 7日 薬理学実習(11)(12) 樋口宗史 他
     7月15日 薬理学実習(13)-総括 樋口宗史 他

  • 3年次実習項目

  • エタノールの中枢作用
    カフェインの中枢作用
    平滑筋T、U
    自律神経薬と血圧
    βブロッカー・漢方薬の精神ストレスに対する作用

  • 大学院修士課程講義

  •  5月 9日 神経薬理学 樋口宗史
     5月22日 神経細胞の移動・分化と脳の発達薬理学 村瀬真一

  • 大学院博士課程講義

  • 11月 6日 分子神経薬理学 樋口宗史

  • 出張講義

  • 岩手医科大学医学部(非常勤講師) 樋口宗史
    防衛医科大学校医学部(非常勤講師) 樋口宗史
    富山大学医学部(非常勤講師) 樋口宗史
    大阪市立大学医学部(非常勤講師) 樋口宗史
    愛媛大学医学部(非常勤講師) 樋口宗史
    新潟薬科大学(非常勤講師) 樋口宗史
    新潟医療福祉大学医療技術学部(非常勤講師) 樋口宗史
    新潟青陵大学看護福祉心理学部(非常勤講師) 樋口宗史


    4.研究活動


    T.神経遺伝子転写機構の研究
    A.siRNAによる脳内神経ペプチドY受容体発現抑制の影響
     中枢での摂食関連神経ペプチド中でもNPYは特に強い摂食促進作用を有し、視床下部では弓状核で主に産生される。弓状核のNPYニューロンは室傍核に投射し、室傍核ではNPY Y1、Y5受容体が発現している。室傍核は摂食調節に重要な部位であると考えられているため、今回は室傍核にY1siRNA発現ベクターを投与し、摂食行動及びNPY Y1受容体mRNA発現をRT-PCR及びin situハイブリダイゼーション(ISH)により検討した。RT-PCR及びISHにより検討した結果、投与部位でのNPY Y1受容体mRNA が減少した。摂食量、体重もそれに伴って減少した。以上、室傍核でのNPY Y1受容体が摂食行動の調節に関与していることが示された。
      NPY受容体のうちY1、Y2、Y5受容体が摂食誘導に関与することが知られている。Y2受容体をsiRNAによりノックダウンすることによる体重や摂食量に対する効果を検討するためにY2受容体に特異的なsiRNAの発現ベクターの構築を行っている。
    B. Y4受容体、グレリン(Growth hormone secretagogue (GHS))受容体摂食関連遺伝子のクローニングを行っている。

    U. 循環調節に関わる生理活性物質と受容体・シグナル伝達の研究
    A. ラット静脈ヒスタミン誘導性弛緩反応におけるK+チャネルの関与
     これまで私たちの研究で、ラット静脈におけるヒスタミン誘導性弛緩反応がK+チャネルに関与することが明らかとなっている。
     この関与しているK+チャネルのサブタイプを特定するためにBKCaチャネル阻害薬のイベリオトキシン、BKCaチャネルとIKCaチャネル阻害薬のカリブドトキシン、さらにcAMP阻害薬のH-89を用いてヒスタミン誘導性弛緩反応の評価を行った。その結果、イベリオトキシンとカリブドトキシン、H-89は上腕静脈と腹部下大静脈、大腿静脈におけるヒスタミン誘導性弛緩反応を抑制した。従って、これらの静脈においてヒスタミンはcAMPを介して、BKCaチャネルもしくはIKCaチャネルを活性化することで弛緩反応を引き起こすことが示唆された。

    V. 神経前駆細胞の増殖・分化を伴う脳の形態形成
    A. ニューロペプチドY受容体が中枢神経系の形態形成に及ぼす影響
     NPY受容体の発現が、海馬や小脳などの生後においても神経細胞の移動が起こる場所に多いことから、私達はNPYおよびNPY受容体が側脳室周囲から嗅球へと移動するニューロブラストの挙動にも何らかの役割を果たしていると考えて、NPYとその受容体であるY5Rのマウス脳における発現を免疫組織化学的手法およびin situ ハイブリダイゼーション法により調査した。従来、成熟獣ではY5Rは視床下部に発現が限局しているとされていたが、大脳皮質ニューロン、小脳プルキンエ細胞、三叉神経中脳路核にもその発現が観察され、従来考えられているよりも幅広く分布していることが明らかになった。


    5.科学研究費・受賞


    1) 大西隆之  平成20年度科学研究費補助金 (基盤研究C)
    「神経因性疼痛におけるPACAPの分子機構の解明」

    2) 村瀬真一  新潟大学科学研究費補助金応募支援プログラム
    「ニューロブラストを神経分化させる細胞外因子の同定と神経変性疾患治療への応用」


    6.著書・総説


    1) 樋口宗史
    Neuropeptide Y(NPY)受容体
    日薬理誌 132巻、310−312頁、2008年


    7.業績(英文原著・英文総説)


    1) Ohnishi T, Okuda-Ashitaka E, Matsumura S, Katano T, Nishizawa M, Ito S.
    Characterization of signaling pathway for the translocation of neuronal nitric oxide synthase to the plasma membrane by PACAP.
    J. Neurochem. 105, 2271-2285, 2008.

    2) Murase S, Cho C, White JM, Horwitz AF.
    ADAM2 promotes migration of neuroblasts in the rostral migratory stream to the olfactory bulb.
    Eur. J. Neurosci. 27, 1585-1595, 2008.

    3) Higuchi H, Niki T, Shiiya T.
    Feeding behavior and gene expression of appetite-related neuropeptides in mice lacking for neuropeptide Y Y5 receptor subclass.
    World J. Gastroenterol.14, 6312-6317, 2008.


    8.業績(和文原著・和文総説)


    1) 佐野峻子
    Mechanism of histamine-induced relaxation of vascular smooth muscles in rat veins(ラット静脈における血管平滑筋のヒスタミン誘導性弛緩メカニズム)
    平成十九年度新潟大学学位論文. -- 新潟大学大学院医, 2008 --
    (新潟大学学位論文 ; 新大院修(医) ; 第71号-第78号)


    9.特別講演・シンポジウム


    1) 村瀬真一
    ニューロブラストの移動を制御する細胞接着因子
    第640回新潟医学会例会特別講演  2008年5月17日 新潟

    2) Hiroshi Higuchi, Takeshi Niki, Tomohiro Shiiya
    Feeding behavior and gene expression of appetite-related neuropeptides in mice lacking for NPY receptor subclasses.
    Ninth International NPY meeting
    2008.3.16-20, Okinawa

    3) 樋口宗史
    肥満を起こす中枢摂食機構
    第36回日本精神科病院協会精神医学会シンポジウム学術教育研修会
    2008年10月10日 盛岡

    4) 樋口宗史、椎谷友博、村瀬真一
    siRNAによる中枢摂食制御でのNPY機構の同定
    第36回薬物活性シンポジウム
    2008年10月23〜25日 徳島


    10.国内学会


    1) 村瀬真一, Cho C, White JM and Horwitz AF
    移動中のニューロブラストの神経突起長および移動環境は、ADAM2蛋白質により調節される
    第81回日本薬理学会年会、2008年3月17日〜19日 横浜

    2) 椎谷友博、仁木剛史、樋口宗史
    siRNAを用いた視床下部弓状核、室傍核でのNPY Y1受容体mRNAノックダウンによる摂食行動への影響
    第81回日本薬理学会年会、2008年3月17日〜19日 横浜

    3) 椎谷友博、仁木剛史、村瀬真一、樋口宗史
    siRNAを用いた視床下部室傍核でのNPY Y1受容体ノックダウンによる摂食行動への影響
    第59回日本薬理学会北部会 2008年9月27日 仙台

    4) 村瀬真一、椎谷友博、樋口宗史
    マウス中枢神経系におけるニューロペプチドY Y5受容体の発現様式の検討
    第59回日本薬理学会北部会 2008年9月27日 仙台

    5) 大西隆之1,2、芦高恵美子2、松村伸治2、樋口宗史1、伊藤誠二2 (1新潟大学・医・薬理、2関西医科大学・医・医化学)
    PACAPシグナル伝達を介した一酸化窒素合成酵素(nNOS)の機能調節の分子機構
    第59回日本薬理学会北部会 2008年9月27日 仙台

    6) 樋口宗史、椎谷友博、村瀬真一
    NPY Y1受容体siRNAプラスミドの視床下部傍室核投与による摂食変化
    第18回臨床精神神経薬理学会・第38回日本神経精神薬理学会合同年会
    2008年10月1日〜3日 東京

    7) 樋口宗史、椎谷友博、村瀬真一
    マウス脳内へのNPY Y1受容体siRNA注入による摂食行動変化
    第29回日本肥満学会、2008年10月17日〜18日 大分 

    8) 坂井康祐、佐野峻子、樋口宗史
    ラット静脈におけるヒスタミン誘導性弛緩反応のメカニズム
    第12回ヒスタミン学会 2008年10月23日〜25日 徳島

    9) 大西隆之1,2、芦高恵美子2、松村伸治2、樋口宗史1、伊藤誠二2 (1新潟大学・医・薬理、2関西医科大学・医・医化学)
    ATPによるnNOSの細胞膜への移動の分子機構の解明
    第31回分子生物学会年会・第81生化学学会大会合同大会
    2008年12月9日〜12日 神戸


    11.教室近況


     諸先生方におかれましては、益々御活躍のことと御慶び申し上げます。
    平成20年(2008年)1月から12月における薬理学教室の1年間を御報告させて頂きます。
     人事面では昨年12月に仁木剛史助教が北海道大学大学院薬学研究科分子生物学分野に転任しました。3月に佐野峻子が修士課程(医科学専攻)を修了し新潟薬科大学大学院応用生命科学研究科博士課程に進学しました。4月に坂井康祐が大学院修士課程(医科学専攻)に入学しました。椎谷友博は大学院博士課程の2年次に進み引き続き当教室で研究を続けています。6月には大西隆之が関西医科大学から助教として赴任しました。 従って現在の教室員は樋口宗史教授、村瀬真一准教授、大西隆之助教、三冨明夫技術職員、荒川英子技術補(秘書)、大学院生の椎谷友博、坂井康祐の7名となります。
     教育面では4月から7月までは基礎薬理学および病態薬理学IIの講義、6月から7月にかけて薬理学実習、9月からは病態薬理学Iの講義を当教室スタッフが行ないました。学部の特別講義では、例年学外の先生方をお招きして最先端の薬理学研究をふまえた講義をして頂くことになっています。前山一隆教授(愛媛大学大学院)の「ヒスタミンの薬理学」、平英一教授(岩手医科大学)の「接着因子の薬理学」、渡邊康裕教授(防衛医科大学校)の「薬物受容体とシグナル伝達」、長友孝文教授(新潟薬科大学)の「薬物受容体(レセプター)」、服部裕一教授(富山大学大学院)の「高脂血症治療薬」、新井信准教授(東海大学医学部)の「医学生のための漢方医学入門」、堀尾嘉幸教授(札幌医科大学大学院)の「老化の薬理学」、東田陽博教授(金沢大学大学院)の「社会認識記憶と自閉症」など、それぞれ充実した内容で行なって頂きました。10月から11月にかけての医学研究実習配属では、4年次学生齋藤紘丈を受け入れ摂食調節という当教室のテーマを通じて脳内へのNPY受容体siRNA注入実験からそのデータ解析に至るまでのすべてを実施してもらい、単なる研究室体験にとどまることなく有意義な成果を生み出すことが出来ました。

     研究活動ですが、循環器薬理学領域では「血管平滑筋を用いてのヒスタミン誘導性弛緩反応のメカニズム」および「心臓ランゲンドルフ標本を用いての虚血負荷時の神経ペプチドの役割」の2つのテーマが追求されています。それぞれ坂井君、椎谷君が実験を担当し活発な研究活動が続いています。神経薬理学領域では、「神経ペプチドとその関連分子が摂食におよぼす生理学的機能」を分子生物学的手法と実験動物の薬理学的行動解析により検討しています(大西助教と椎谷院生)。神経細胞の移動や分化を調節するメカニズム解明の試みも行なわれています(村瀬准教授)。以上の教育・研究面をはじめ薬理学教室の諸活動は、三冨明夫技官と荒川英子秘書の多くの貢献に支えられていることは言うまでもありません。招待講演およびシンポジウムの演者として、「第9回国際ニューロペプチドY シンポジウム」、「第36回日本精神科病院協会精神医学会」および「第36回薬物活性シンポジウム」に樋口教授、「第640回新潟医学会特別講演」に村瀬がそれぞれ講演を行ないました。
     研究以外にも教室行事として4月に鳥屋野潟の花見、12月には弥彦温泉での忘年会が企画されました。教室員の動向では長年教室行事に参加されていた種村岩美(日本薬理学会永年会員、91歳)が5月9日に永眠されました。ここに教室員一同、心より御冥福をお祈り申し上げます。
     今後とも薬理学教室への暖かい御支援をお願いしますとともに、諸先輩、先生方の御健勝を心からお祈り申し上げます。
    (文責 村瀬真一)



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