新潟大学腎・膠原病内科

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研究について

慢性腎臓病病態研究グループ

慢性腎臓病の病態を解析して対策の確立を目指しています。問題点を日常臨床から拾い出すことも目標の一つであり、臨床のセンスを大切にしています。浮き世離れした研究のための研究には消極的です。アプローチするツールとしてもin vivo、in vitroの実験だけでなく臨床研究を重んじています。

1. 慢性腎臓病病態の臨床研究

慢性腎臓病の臨床には様々な未解決の問題が残されています。わたしたちは日本透析医学会統計調査、DOPPS、MBD-5D、特定健診、独自コホートなど様々な機会を用いて臨床データを解析し、その疑問に答える努力を続けています。今までに、日常健康習慣は複合的に慢性腎臓病発生予防に寄与していること、男性では低尿酸血症が腎機能障害のリスクになること、透析患者の死因として感染症や出血性脳血管疾患が重要であること、ワルファリンの使用には有益であるポテンシャルもあること、透析患者は大腿骨近位部骨折が高く、これは既知のMBDマーカーとは関連しないがRAAS阻害薬で大きなリスク軽減が得られること、などを観察研究によって明らかにしました。またシナカルセト塩酸塩のPTH測定系への影響やクエン酸第二鉄のFGF23への影響などの介入研究も手がけてきました。

2. 尿毒症病態研究

腎機能の低下に伴って出現する様々の病態を「尿毒症」と呼びます。その病態は多岐にわたりその病因も単一ではありません。わたしたちはいくつかのテーマに焦点を当てて研究を進めています。

1)尿毒症病態における動脈硬化促進メカニズムの解明

尿毒症患者・尿毒症動物では血管内皮下へのマクロファージ侵入とその泡沫化を引き金とする古典的動脈硬化病変が進展します。わたしたちは腎機能の低下に伴って体内に蓄積し有害な生理活性作用を示す尿毒物質=Uremic ToxinがマクロファージとHDL-コレステロールの機能を劣化させることがその原因であると考え、この仮説を証明するためにin vitro実験を続けています。

2)尿毒症病態における骨粗鬆症病態発症進展メカニズムの解明

尿毒症患者・尿毒症動物では骨の弾性力学特性が劣化し骨折イベントが著増します。わたしたちは尿毒物質やRAA系の亢進が骨細胞への作用やコラーゲンの架橋修飾などを介して骨の材質特性を劣化させていることがその原因であると考え、この仮説を証明するためにin vitroやin vivoの実験を続けています。

3)透析アミロイドーシスの病態解析

透析アミロイドーシス(Aβ2Mアミロイドーシス)は長期透析患者に特異的な尿毒症病態で、新潟大学で病因が発見されたお家芸の研究領域です。わたしたちはその発見者の下条文武名誉教授の指導を受けながら、アミロイド組織の網羅的蛋白解析や前駆蛋白であるβ2ミクログロブリンの生理活性分析を続けています。

3. 新規血液浄化システムの開発

1)尿毒物質を効率的に除去する血液浄化療法システムの開発

一般に蛋白に結合した物質は既存の血液浄化システムで十分に除去できません。ところが尿毒物質の一部は体内で蛋白に結合しながら循環しており、これが尿毒症の発症に大きく寄与することが明らかになってきました。わたしたちは吸着のメカニズムを用いたり、pHを変えて拡散させたり、標的を消化管に求めたりして、この通常は除去できない蛋白結合型尿毒物質を十分に除去できるポテンシャルを持った新規血液浄化療法システムを産学協同で開発しています。

2)水と電力を用いない簡易血液浄化システムの開発

先の東日本大震災においてはインフラに依存する血液浄化システムの脆弱さが浮き彫りになりました。わたしたちは救助が到着するまでの1日~2日の時間を稼ぐことを念頭に、水と電力を用いない簡易血液浄化システムを開発しています。

3)カテーテルの血管壁へばりつき現象の解析と対策確立

急性血液浄化やアクセス不全の際に大静脈に挿入されるダブルルーメンカテーテルは、しばしばセッション中に脱血不良に陥ります。この原因はカテーテルの血管壁へばりつき現象であると考えられていますが、その詳細は不明です。わたしたちはex vivo体循環モデルを開発し、このモデルを用いてカテーテル不良の原因と対策を検討しています。

4. 腎医学医療センター

1)ファブリー病研究

ファブリー病はα-ガラクトシダーゼA遺伝子の変異が原因です。幼児期から低汗症、被角血管腫、四肢末端の異常感覚などの特徴的な症状が認められ、加齢とともに腎臓、心臓、脳血管の症状などが現れる古典型と特徴的な症状が認められずに成人になってから腎臓または心臓の症状が現れる遅発型に分類されます。

(1)ファブリー病診療におけるグロボトリアオシルスフィンゴシン(Lyso-Gb3)の有用性の検討

α-ガラクトシダーゼA酵素活性をターゲットとして使えない女性患者、遅発型男性患者の診断方法の開発が課題でした。私たちは本邦の多くの先生方とLyso-Gb3が古典型にとどまらず、女性患者、遅発型男性患者の診断のターゲットとして有用であることを確認する共同研究を展開しています。

(2)ファブリー病における糖脂質グロボトリアオシルセラミド(Gb3)の蓄積による尿細管細胞毒性機序の解明

ファブリー腎症では、糸球体の障害(特にポドサイトの空胞化)が有名です。一方、尿細管の障害は注目されていません。「腎症状を呈する新規ファブリー病モデルマウスの病態の解析と応用」研究では、尿細管に早期から強い障害が認められました。ファブリー病で蓄積するGb3がどのようにして尿細管細胞を障害しているのか研究しています。さらに、患者の方から協力をいただいて、マウスで得られた所見の検証を進めています。

2)CKD啓発活動

(1)病診連携

2007年、83名のかかりつけ医を戸別訪問して、病診連携を始めました。これまで300名以上の方を病診連携で診させていただいています。

(2)市民公開セミナー

2007年から、CKDとPDの理解を深めるために、新潟市で9回(平均参加者数370人名)、その他の地域で22回開催しました。私たちの誰かの言葉が心に響いて、良い生活習慣の継続と悪い生活習慣の改善につながれば良いと思っています。